Gnomad Population Database

何时使用

需要从 gnomAD（73 万+ 外显子/基因组聚合数据）经其免费 GraphQL API（https://gnomad.broadinstitute.org/api，无需鉴权、无官方 SDK）取人群层面证据时使用：

• 判断候选变异是否足够罕见、值得临床关注（全人群 AF < 0.1%，或更稳健地用 faf95.popmax）。
• 取某变异按 9 个祖先群体（afr/amr/eas/fin/nfe/sas/asj/mid/oth）分层的等位基因频率。
• 枚举某基因/区域内的罕见或高置信 LoF 变异，做 burden 检验或候选优选。
• 取基因约束分数（pLI、LOEUF、missense z）评估 LoF 不耐受性。
• 查某区域的测序覆盖度，确认「低频」是真稀有还是覆盖不足（AN 偏低）。

不该用的边界：

• 致病性分类 → 用 ClinVar；gnomAD 只给频率证据，不判致病性。
• 研究级 GWAS 关联 → 用 GWAS Catalog；gnomAD 是人群频率查询。
• 本地 VCF/BAM 解析、变异检测算法 → 用 genomic-file-toolkit。
• 跨多个公开科研库的泛化取数 → 用 scientific-database-lookup。

步骤

1. 选数据集与参考基因组：gnomad_r4(GRCh38, 默认) / gnomad_r3(GRCh38) / gnomad_r2_1(GRCh37)。reference_genome 必须与数据集匹配，r4/r3 用 GRCh38，r2_1 用 GRCh37。
2. 选入口：按基因 gene(gene_symbol) / 按区域 region(chrom,start,stop) / 按单变异 variant(variantId)（变异 ID 为 CHROM-POS-REF-ALT，如 1-55039974-G-T）。
3. 发 GraphQL POST：用统一 gnomad_query() 辅助函数发请求并检查 errors。
4. 取频率：优先读 genome 对象（外显子-only 变异 genome 为 None 时改读 exome）。VariantPopulation 已不直接暴露 af，须由 ac/an 计算。
5. 临床过滤用 faf95.popmax 而非全局 AF：它是最常见人群 AF 的 95% 置信下界，更保守。
6. 批量循环加 time.sleep(0.5)：无公开限速，但礼貌延时避免被节流（避免 >10 req/s 爆发）。

指令

统一辅助函数（所有查询复用）

import requests, time
GNOMAD_API = "https://gnomad.broadinstitute.org/api"

def gnomad_query(query, variables=None):
    r = requests.post(GNOMAD_API, json={"query": query, "variables": variables or {}}, timeout=30)
    r.raise_for_status()
    result = r.json()
    if "errors" in result:
        raise ValueError(f"GraphQL errors: {result['errors']}")
    return result["data"]

Schema 关键约束（v4 易踩坑）

• GnomadConstraint 字段是扁平的：pli(现行字段，pLI 为废弃别名)、mis_z、lof_z、obs_lof、exp_lof、oe_lof、oe_lof_upper(=LOEUF)。无嵌套 lof { oe_ci { upper } }。
• Gene 已移除 gene_name/pNull/pRec，改用 name/symbol。
• variant() 入参是 camelCase 的 variantId。顶层废弃的 consequence/lof/lof_filter/lof_flags 已从单变异查询移除——改从 transcript_consequences（复数列表，挑 is_canonical=True）读。
• coverage 不再是顶层字段，移到 Region 下，返回并列的 exome/genome 数组（每位点一项，无 per-row pos，下标即位置）。

常用查询片段

# 基因变异（带人群 AF）
gene(gene_symbol:$gene_symbol, reference_genome:$rg){
  gene_id symbol
  variants(dataset:$dataset){ variant_id rsids chrom pos ref alt consequence lof
    genome{ an ac af faf95{ popmax popmax_population } } }
}
# 单变异详情：variant(variantId:$variantId, dataset:$dataset){ ... transcript_consequences{...} genome{ ... populations{ id ac an homozygote_count } } }
# 基因约束：gene(...){ gnomad_constraint{ pli mis_z lof_z obs_lof exp_lof oe_lof oe_lof_upper } }
# 区域覆盖：region(...){ coverage(dataset:$dataset){ exome{ mean median over_20 over_30 } genome{...} } }

阈值速查

示例

取 BRCA1 约束（快速校验）：

q = """query($g:String!,$rg:ReferenceGenomeId!){ gene(gene_symbol:$g,reference_genome:$rg){
  gnomad_constraint{ pli oe_lof_upper } } }"""
c = gnomad_query(q, {"g":"BRCA1","rg":"GRCh38"})["gene"]["gnomad_constraint"]
print(c["pli"], c["oe_lof_upper"])   # ~5.5e-38（强 LoF 不耐受）, 0.928

判断变异在任一人群是否常见（临床前置）：

def is_common_in_any_population(variant_id, threshold=0.01, dataset="gnomad_r4"):
    q = """query($v:String!,$d:DatasetId!){ variant(variantId:$v,dataset:$d){
      genome{ faf95{ popmax popmax_population } af } } }"""
    g = gnomad_query(q, {"v":variant_id,"d":dataset})["variant"]
    if not g or not g["genome"]: return None, "Variant not found in gnomAD"
    pm = g["genome"]["faf95"]["popmax"]
    return (pm or 0) >= threshold, f"AF={g['genome']['af']:.2e}, FAF95={pm:.2e} in {g['genome']['faf95']['popmax_population']}"
# is_common_in_any_population("1-55039974-G-T") -> (False, "AF=3.2e-05, FAF95=6.4e-05 in nfe")

祖先分层频率（af 由 ac/an 计算）：

import pandas as pd
pops = gnomad_query(POP_QUERY, {"variantId":"1-55039974-G-T","dataset":"gnomad_r4"})["variant"]["genome"]["populations"]
main = [p for p in pops if p["id"] in {"afr","amr","eas","fin","nfe","sas","asj","mid"} and p["an"]>0]
df = pd.DataFrame(main); df["af"] = df["ac"]/df["an"]
df.sort_values("af", ascending=False)   # 可进一步 matplotlib 画柱状图导出 PNG

更多配方见源仓：基因罕见变异导 CSV、约束分批量打分、导 HC LoF 供 CADD/ClinVar 交叉。

注意事项

• 先看 AN 再信 AF：某人群 AN（等位基因数）偏低意味该群体覆盖差，AF≈0 可能是缺数据而非真稀有——配合 coverage 查询交叉确认。
• GraphQL 报 {"errors":[...]}：多为字段名/数据集 ID 错或 gene 为 null。数据集是 gnomad_r4 而非 gnomad_v4；字段须对齐 v4 schema。
• genome 为 None：变异仅在外显子数据中，改读 exome 字段。
• faf95 为 null：变异在所有人群缺失或单态——检查 ac/an（可能 AC=0 或被过滤）。
• 大基因（如 TTN）超时：timeout=30 不够时调到 120，或改用 region 查询分段。
• 参考基因组不匹配：用 GRCh37 坐标查 gnomad_r4 会报错——r4/r3 用 GRCh38，仅 r2_1 用 GRCh37。
• gnomAD 数据本体使用 ODbL-1.0 许可，引用其频率结果时注意 ODbL 的署名/相同方式共享要求。

互见

• related：scientific-database-lookup —— 它已把 gnomAD 列为 POST-only GraphQL 库之一；需跨多个公开科研库泛化取数时走它。
• related：genomic-file-toolkit —— 本地 VCF 解析出候选变异后，来 gnomAD 查人群频率；二者互补。
• combines_with：gene-set-enrichment-analysis —— 用约束/LoF 证据筛过的基因集再做富集分析。
• combines_with：single-cell-rnaseq-analysis —— 把约束分数作为基因优选的先验，叠加表达证据。

本条采编自 jaechang-hits/SciAgent-Skills（CC-BY-4.0）。