Dna Analysis

Analisis de ADN crudo (MyHeritage / 23andMe / Ancestry)

Consolidado 2026-09-08: fusiona las versiones duplicadas dna-raw-analysis (data-science) y dna-ancestry-analysis (genetics); sus referencias específicas se movieron a este skill.

Cuando usar

• El usuario sube/comparte un fichero de ADN crudo (MyHeritage_raw_dna_data.csv, .zip, 23andMe, Ancestry) y quiere sacar ascendencia, rasgos, sexo o "lo que se pueda aprender".
• Construir una herramienta/analizador de ADN (web 100% cliente o script).

1. Formato de los datos crudos

• MyHeritage: CSV con columnas RSID,CHROMOSOME,POSITION,RESULT (puede ir en .zip). Cabeceras ##fileformat=MyHeritage, ##reference=build37. Genotipo en hebra forward (+) de GRCh37. ~585.000 SNP, autosomas + cromosoma X. NO incluye cromosoma Y ni mtDNA → NO se pueden calcular haplogrupos (paterno/materno). Decirlo claro; no intentar calcularlos.
• 23andMe / Ancestry: columnas rsid,chromosome,position,genotype (o allele1/allele2). Parser flexible que detecte cabecera por nombres (rsid,chromosome,position,genotype/result); si no hay cabecera, asumir rsid,chrom,pos,genotype. Aceptar delimitador , o tab.
• Guardar el número del rsid (sin prefijo rs); las claves del panel de referencia son numéricas.
• No es diagnóstico: los datos de consumo no son para uso médico. Añadir aviso; enmarcar salud/portador como curiosidad (portador ≠ enfermo).

2. Sexo (determinacion rapida)

• Varon si el cromosoma X es casi 100% homocigoto (X hemicigoto): heterocigosidad X < ~10%. Mujer si ~50%. En el ejemplo: 250/24.045 heterocigotos (1,04%) → hombre. Heterocigosidad autosomica normal ~21%.

3. Ascendencia continental — metodo GrafAnc / GRAF-pop (NCBI)

Metodo peer-reviewed (Jin et al., HGG Advances 2025), open-source, model-free: compara genotipos con frecuencias alelicas (AF) de poblaciones de referencia y estima mezcla por coordenadas baricentricas sobre el triangulo E-F-A.

• Panel de referencia: AncSnpPopAFs.txt.gz (~282.424 SNP de ascendencia, build 37). Columnas: chr pos_37 pos_38 rs ref alt + 26 poblaciones (UKBBEUR, UKBBAFR, UKBBEAS, Nigeria, Ghana, Zimbabwe, Uganda, Iran, Barbados, China, Philippines, Thailand, Japan, Nepal, Pakistan, Bangladesh, SriLanka, India2, Irish, Finland, Italy, PUR, UKBSAS, UKBMEX, France, Poland) = columnas 6–31.
• 3 vertices (E/F/A) = UKBBEUR / UKBBAFR / UKBBEAS. 5 ref pops para distancias: EUR, AFR, EAS, Nigeria, Ghana.
• 15 sub-scores (EA1-4, AF1-3, EU1-3, SA1-2, IC1-3), cada uno = par de poblaciones via scorePopIdx1/2. Normalizacion a [-1,1].
• Salida: GD1/GD2/GD3, %EUR/AFR/EAS (baricentricas) y AncGroupID.
• Repos: github.com/jimmy-penn/grafanc (binario Linux + C++), github.com/ncbi/graf. El binario es Linux; reimplementar en Python/JS (algoritmo especificado en SampleGenoDist.cpp, SampleGenoAncestry.cpp, AncestrySnps.cpp).
• Detalle completo (indices, transformacion geometrica, reglas AncGroupID, formato binario): references/grafanc-ancestry.md · references/grafanc-panel-algorithm.md · references/grafanc-algorithm.md.

Verificar que el resultado es cierto (3 indicadores)

• Correlacion genotipos (frecuencia ALT observada 0/0.5/1) vs AFs de referencia. Un europeo da 0.57 con EUR, mucho menos con AFR (0.25) y EAS (~0.34).
• Posicion GD1/GD2 sobre el triangulo: un europeo cae sobre el vertice europeo (1.4758, 1.4370). Ejemplo validado: GD1=1.4719, GD2=1.4335, EUR 98.98%, grupo 303 (Europa Occidental, al limite con 304 Meridional — tipico iberico).
• Precision σ = a + b/√n (GD1: a=−0.0001 b=0.83). Con >71.000 SNP, σ≈0.003 → error infimo.

4. Rasgos geneticos — TRAMPA de hebra/alelo (importante)

⚠️ No interpretar los genotipos crudos comparandolos directamente con los alelos "de efecto" de la literatura. Dos problemas:

1. Sitios multi-alelicos (p. ej. rs4988235 lactosa es G/A/C/T; el alelo de persistencia T no aparece como bialelico simple) → interpretacion ambigua.
2. Convencion de hebra variable por SNP: el chip puede reportar en la hebra complementaria. El desfase no es detectable "a ojo".

Solucion (tecnica reutilizable): para cada SNP de rasgo, obtener la base de referencia forward consultando Ensembl GRCh37:

GET https://grch37.rest.ensembl.org/sequence/region/human/{chr}:{pos}-{pos}?content-type=application/json   → {"seq":"G"}   (OBLIGATORIO el rango pos-pos)
GET https://grch37.rest.ensembl.org/variation/human/{rsid}?content-type=application/json   → mapping strand, allele_string

Con la base forward conocida, orientar el genotipo y mapear el alelo de efecto. Nunca adivinar la hebra. Ademas, confirmar la orientacion con SNPedia (bots.snpedia.com/index.php?title=RsXXXX&action=raw): pagina con Orientation: plus|minus, tabla geno1/geno2/geno3 + resumen fenotipico, y PMIDs. Si SNPedia dice minus, el alelo del chip es el complemento (A↔T, C↔G).

• myvariant.info y web_extract (Firecrawl sin key) fallaron; Ensembl grch37 funciono fiable.
• SNPedia se bloquea tras ~12 peticiones (Incapsula/JS challenge) → pausas de 1.5–3s y reintentos, o web_extract en lotes de 5.
• Correcciones reales confirmadas: rs4988235 (lactosa) chip AA = T/T minus = tolerante; rs12913832 (ojos) chip AA = marron, solo G/G = azul; rs1229984 (ADH1B) chip CC = G/G minus = metabolismo tipico.
• Tabla curada de rasgos con alelos de efecto verificados: references/trait-snp-panel.md.

Estudios por gen (3 reales)

Para "3 estudios de cada gen": extraer PMIDs de SNPedia y adjuntar [autor/año/PMID, qué encontró] por gen, agrupados en un diccionario STUDIES (keyed por rsid). Siempre basarse en SNPedia/PubMed, nunca en memoria. Tabla snpedia corregida por gen: references/snpedia-genes.md.

5. App cliente de privacidad total (GitHub Pages)

Patron: analizador 100% en el navegador, sin servidor, sin guardar datos de nadie.

• Descomprimir zip con JSZip (vendored local), CSV parseable en JS, DecompressionStream('gzip') para el panel, fetch del panel como asset estatico.
• Panel de referencia compacto como asset: preprocesar a binario compacto (scripts/build_reference.py → panel.bin.gz, ≈16 MB uint16 correcto).
• Mapa: Leaflet + OpenStreetMap (free, sin key). Usar circleMarker y zonas/regiones coloreadas (no solo puntos) + resaltar la zona de la muestra. Poblaciones de referencia como markers. CSS de Leaflet debe cargarse.
• Nada se sube: solo se descarga el panel anonimo; el ADN del usuario se procesa en su maquina.
• GitHub Pages: gh repo create <owner>/<name> --public --source . --push + gh api repos/<owner>/<repo>/pages -X POST -f source[branch]=master -f source[path]=/. El build tarda ~1 min.

6. Trampas tecnicas (de la implementacion JS)

• Cuantizacion de AFs: guardar AFs como uint16 (÷65535, clamp [1,65534]), NO uint8. uint8 redondea a 0/1 y log(0)=-Inf → NaN.
• Cabecera binaria: layout magic(6) + version(1) + n_snps(4) = 11 bytes; registros desde el byte 11. Escribir el conteo en buf[7:11], no buf[6:10] (pisa la version). Registro 63 bytes con uint16 (1+4+4+1+1+52).
• Map con claves numericas vs string: usar Number(rs) al buscar.
• Orden de argumentos en la asignacion de grupo: pasar el % de Asia Oriental (aPct) como primer argumento, no el europeo.
• Node para testear JS de navegador: vm.createContext + vm.runInContext (concatenar data.js + app.js); los const top-level no se comparten entre scripts vm separados. Proveer stubs de window/document/L/fetch.
• Verificacion visual: el harness (Browser Use) exige aprobar la depuracion remota de Chrome; si no, validar en Node y desplegar.

Preferencias de presentacion (David)

• Explicar en lenguaje humano/natural ("en cristiano"), no tecnicismos: que es el gen + que significa PARA TI + que hacer.
• Adjuntar 3 estudios reales por gen con cita (autor/año/PMID + que encontro).
• Mapa con zonas/regiones coloreadas + la zona de la muestra destacada.
• Seccion de verificacion (correlacion, posicion en triangulo, σ): la "prueba de que es cierto".

Archivos de apoyo

• references/grafanc-ancestry.md — algoritmo GraAnc completo (transformacion geometrica, baricentrico, scorePopIdx, reglas AncGroupID) + formato del panel + reimplementacion Python validada.
• references/grafanc-panel-algorithm.md — detalle del panel (columnas, indices de score) y el formato binario.
• references/grafanc-algorithm.md — algoritmo GraAnc + verificacion de hebra (de la version genetics).
• references/trait-snp-panel.md — tabla curada de rasgos con alelos de efecto (hebra forward GRCh37) y nivel de confianza.
• references/snpedia-genes.md — orientacion (plus/minus) y genotipo→fenotipo corregidos por gen + PMIDs (3 por gen).
• scripts/build_reference.py — convierte el panel gz a binario compacto para la web.